为什么女性更容易患阿尔茨海默病？科学家们可能终于有了答案

来自凯斯西储大学的研究人员在大脑组织中发现了一种机制，可能解释了为什么女性更容易患阿尔茨海默氏病。他们认为这一发现可能有助于开发出治疗该疾病的新方法。具体来说，他们发现女性大脑与男性大脑相比，显示出更高水平的某种酶的生产，导致一种被称为tau的蛋白质的积累增加。阿尔茨海默病患者的大脑神经细胞因为tau蛋白而积累了有害的蛋白质团块。

这种被称为泛素特异性肽酶11（USP11）的酶是X连锁的，这意味着它位于X染色体上的基因中，X染色体是每个细胞中两条性染色体之一。

"我们对这一发现感到特别兴奋，因为它为开发新的神经保护药物提供了基础，"凯斯西储医学院霍华德-T-卡斯纳病理学教授、最近发表在《细胞》杂志上的一项研究的共同第一作者David Kang说。"这项研究还设定了一个框架，以确定其他可能赋予女性对tauopathy的易感性增加的X-连锁因素"。

阿尔茨海默病对女性的影响几乎是男性的两倍。尽管造成这种脆弱性增加的确切机制尚不清楚，但有一种理论认为，女性在大脑中的tau沉积比男性高得多。

Kang说："当一个特定的tau蛋白不再需要用于其神经细胞的功能时，它通常被指定为销毁和清除。有时这种清除过程被破坏了，这导致tau蛋白在神经细胞内病理性地聚集。这导致了神经细胞的破坏，这种情况被称为tauopathies，其中最著名的是阿尔茨海默氏症。"

清除多余的tau蛋白始于将一种被称为泛素的化学标签附着在tau蛋白上。tau蛋白上泛素的存在是由一个平衡的酶系统来调节的，该酶系统可以增加或去除泛素标签。由于这一平衡过程的破坏可能导致阿尔茨海默病中tau的异常堆积，Kang和该研究的共同第一作者、凯斯西储大学的助理教授Jung-A Woo调查了为什么会发生这种情况。

具体来说，他们寻找控制去除泛素标签的酶系统的活性增加，因为这一方平衡的过度激活可能导致病理性的tau堆积。Kang说："我们推断，如果能够确定这一点，那么它可以为开发新药提供基础，从而恢复大脑中tau水平的适当平衡。"他们发现，女性在大脑中自然表达的USP11水平比男性高，而且USP11水平与女性的大脑tau病理学密切相关，但与男性无关。

可以对女性提供额外的保护

研究人员还发现，当他们在脑部tau病理的小鼠模型中用基因消除USP11时，女性优先受到保护，免受tau病理和认知障碍的影响。男性也受到保护，不受大脑中tau病理学的影响，但几乎没有达到女性的程度。

这些结果表明，女性中USP11酶的过度活性促使她们对阿尔茨海默病中的tau病理的易感性增加。然而另一方面，作者也提示动物模型可能不能完全捕捉到在人类身上看到的tau病理学。

Kang说："就影响而言，好消息是USP11是一种酶，而酶在传统上可以用药理学的方法进行抑制。我们的希望是开发一种以这种方式发挥作用的药物，以保护妇女免受阿尔茨海默病的高风险。"

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