mrsa肺炎用药（MRSA肺炎的诊治）

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耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是医院获得性和社区相关感染的重要原因[1]。自1961年首次发现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌[2]以来，其分离率一直在上升。中国CHINET 2009年细菌耐药性监测报告显示，全国10个省市14家教学医院临床分离的4114株金黄色葡萄球菌中，MRSA的比例高达52.7%[3](2010年情况类似，4452株金黄色葡萄球菌中MRSA的比例为51.7%)。已知MRSA是医院获得性感染中最重要的革兰氏阳性球菌，国外已有耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)的报道。更令人震惊的是，近年来，世界各地都发现了致病性极强的社区获得性MRSA，防治形势异常严峻。MRSA肺炎是临床最常见的感染类型之一，其诊断和治疗面临巨大挑战，需要引起重视。

[定义]

呼吸道MRSA感染主要包括社区相关MRSA肺炎和医院相关MRSA肺炎，后者包括呼吸机相关肺炎(VAP)和医疗保健相关肺炎(HCAP)。

社区相关性MRSA肺炎(CA-MRSA pneumonia):又称社区获得性MRSA肺炎，是指肺炎患者在门诊或入院48h内分离出MRSA菌株，且无住院或与医疗机构接触史，无MRSA感染或定植史，1年内无使用留置导管及其他经皮医疗器械史[4，5]。

医院相关性MRSA肺炎(HA-MRSA pneumonia):又称医院获得性MRSA肺炎，是指患者入院时并不存在，入院后48小时发生的由MRSA引起的肺实质炎症，是MRSA肺炎的主要表现。VAP是HAP的一种特殊形式，是指气管插管48-72h后的肺炎。医院相关性肺炎(HCA-MRSA肺炎)是指以下人群的肺炎：近90天内住院2次者；长期居住在养老院或慢性病护理机构者；近30天内接受过静脉注射治疗(抗生素、化疗药物)和伤口处理者；在医院或血液透析门诊接受透析治疗者[6，7]。

近年来，区分社区相关性MRSA肺炎和医院相关性MRSA肺炎的要点不是杀伤白细胞(PVL)基因，而是发病地点，这一点逐渐成为共识。然而，由于医院和社区之间患者和致病菌的持续流动，CA-MRSA可被患者带入医院，并可导致医院爆发。HA-MRSA也可以通过感染MRSA或被MRSA定植的患者带入社区并导致传播。MRSA社区株和医院获得株的区别越来越模糊，仅从临床和流行病学方面很难区分。因此，有人主张采用社区发病MRSA (CO-MRSA)和医院发病MRSA (HO-MRSA)的名称，不强调菌株的表型差异[8，9]。

[诊断]

呼吸道内的金黄色葡萄球菌可定植无症状或引起重症肺炎。结果取决于病人、环境和细菌之间的相互作用。

有下列情况之一者应警惕CA-MRSA诱发的CAP: 2岁婴儿、参加身体接触运动(如橄榄球)的运动员、注射毒品者、男同性恋者、兵役人员、住在管教所、住宅或收容所的人；牲畜、宠物饲养者和养猪户；已知有CA-MRSA移植或近期到过疫区，且近期与CA-MRSA感染者或移植者有过接触；属于与CA-MRSA植入率增加相关的人群；流感并发或流感后肺炎；既往复发疖或皮肤脓肿史或家族史(过去6个月内2次)[4]。

CA-MRSA感染引起的CAP常见于以下表现：常见于健康年轻人，有流感样前驱症状；严重的呼吸道症状可很快出现，包括咯血、低血压和高烧(体温39)；表现为肺炎快速进展，发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；白细胞明显升高或降低，CRP升高；胸部X线显示多叶浸润和空洞。部分患者可能出现感染性休克、呼吸衰竭，甚至需要入住ICU进行通气和循环支持[4，5，8]。

金黄色葡萄球菌肺炎的胸部影像学改变无特异性。金黄色葡萄球菌CAP早期表现为小范围浸润，但可在数小时内迅速进展，可为单侧实变或双侧浸润。与HA-MRSA肺炎相比，CA-MRSA常有PVL，所以感染后肺部影像学可出现空洞、胸腔积液、肺囊肿、气胸。然而，在HA-MRSA肺炎和VAP中，影像学特征缺乏上述特征。当患者病情非常严重，影像学改变进展迅速，对适当抗生素治疗反应缓慢时，应考虑MRSA感染的可能性。

金黄色葡萄球菌肺炎的诊断需要病原学依据。气管分泌物培养结果在诊断上不如支气管肺泡灌洗液有价值。建议采用非支气管镜引导下盲法支气管肺泡灌洗建立微生物学诊断，具有诊断速度快、费用低、创伤小等优点。血培养对继发性肺炎的诊断价值较高，如感染性心内膜炎、椎间盘炎继发肺炎的阳性率较高(90%)，但对原发性肺炎呈阳性。

　　对分离出的细菌应根据药敏实验鉴别甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(Methicillin-sensitive staphylococcus aureus，MSSA)与MRSA，这一点非常重要，因为抗生素的选择可以决定临床治疗是否有效。HA-MRSA不仅对甲氧西林和所有β内酰胺类耐药，而且对其他许多抗生素耐药。而CA-MRSA通常仅对β内酰胺类耐药，对多数其他抗生素敏感。需要注意的是，随着时间的推移，CA-MRSA可获得HA-MRSA的耐药基因，则常规抗生素敏感性实验将难以区别[4,5]。

　　【经验性治疗指征】

　　1. CAP：一般说，CAP经验性抗菌治疗主要针对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和非典型病原体。借鉴国际经验，对于因严重CAP住院且有感染CA-MRSA危险因素的患者，在痰和/或血培养结果得出前，推荐进行经验性抗MRSA治疗，严重CAP的定义为肺炎伴如下情况之一：①需进入ICU治疗;②胸部影像学有坏死或空洞浸润;③伴有脓胸[1]。

　　2. HAP：近年来，HA-MRSA的流行病学发生了变化：一是由MRSA引起的感染比例不断增加，二是需要通气支持的患者增多，由MRSA引起的VAP则预后更差。因此，凡肺炎患者具有下列危险因素时需要考虑加用抗MRSA治疗：①长期住院特别是长期住ICU，或来自护理院或长期护理机构的患者，或近90天内曾住院≥2次以及在门诊接受化疗、透析和伤口处理者;②年龄≥65岁;③晚发性VAP，特别是机械通气治疗≥7天;④近3月内接受抗菌药物治疗史，特别是应用第三代头孢菌素或氟喹诺酮类;⑤流行性感冒、糖尿病、肾功能衰竭、颅脑创伤、昏迷并发肺炎;⑥下呼吸道分泌物涂片镜检见到革兰阳性球菌;⑦严重脓毒症或脓毒症休克[6,10]。

　　【抗菌药物治疗】

　　万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺、克林霉素单药，以及与利福平、磺胺甲f唑等以不同的组合和剂量治疗MRSA肺炎获得了不同程度的成功。

　　对于HA-MRSA或HCA-MRSA肺炎，或CA-MRSA肺炎，推荐静脉应用万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺治疗。剂量与用法：①万古霉素：成人剂量：通常为1g(或15~20 mg/kg)，静脉，q12h，要求谷浓度达到15㎍⁄ml~20㎍⁄ml，特别是治疗HAP(含VAP)。美国IDSA临床实践指南推荐对于肾功能正常患者，剂量为15~20 mg/kg/次(实际体重)，单次剂量不超过2g，q8~12h;对于严重感染，可予25~30 mg/kg(实际体重)负荷剂量，供同道们参考。儿童剂量：40 mg/kg/d，静脉，4个月~5岁，分次，q6h;2~18岁，分次，q8h;或15mg/kg/次，静脉，q6h。万古霉素谷浓度是指导剂量调整最精确和最实用的方法，有条件应在第4次或第5次给药之前，测定血药浓度稳定状态下的血药谷浓度。②替考拉宁：成人剂量：负荷剂量400 mg(或6mg/kg)，静脉，q12h，前3个剂量;维持剂量400 mg(或6mg/kg)，静脉，qd。儿童剂量：2月以上的儿童，负荷剂量为10mg/kg，静脉，q12h，前3个剂量;维持剂量：严重感染和中性粒细胞减少者10 mg/kg，中度感染者6 mg/kg，静脉或肌肉注射，qd。小于2个月的婴儿：第1d负荷剂量为16mg/kg，只用一剂;维持剂量：8 mg/kg，qd，静脉滴注时间不少于30分钟。③利奈唑胺：成人剂量为600mg，静脉或口服，q12h。12岁以下儿童剂量为10mg/kg，静脉或口服，q8h，总剂量不超过600mg/次[1,11]。

　　疗程根据感染的严重程度7~21d，但中重度肺炎通常疗程需要2~3周，最长可用至28d。如果同时有心内膜炎和/或骨髓炎，疗程需要4~6周。值得注意的是我国MRSA分离株主要是HA-MRSA分离株，对红霉素、克林霉素耐药率高，不建议用于MRSA感染的治疗[1,6]。

　　对于并发脓胸的MRSA肺炎患者，抗MRSA治疗的同时应进行胸腔引流。营养支持，对症处理对于治疗也是非常重要的。

　　最近的荟萃分析结果显示利奈唑胺、万古霉素和替考拉宁治疗MRSA肺炎，包括临床治愈率、微生物清除率、总病死率等方面均无明显差异。

　　参考文献

　　1. Catherine Liu, Bayer A, Cosgrove SE, et al. Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin-resistant staphylococcus aureus infections in adults and children: executive summary. Clin Infect Dis,2011,52:285-292.

　　2. Matouskova I, Janout V. Current knowledge of methicillin-resistant Staphylococcus aureus and community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2008,152(2):191-202.

　　3. 汪复, 朱德妹, 胡付品, 等. 2009年中国CHINET细菌耐药性监测. 中国感染与化疗杂志,2010,10:325-334.

　　4. Gould FK, Brindle R, Chadwick PR, et al. Guidelines (2008) for the prophylaxis and treatment of methicillin-resistant staphylococcus aureus (MRSA) infections in the United Kingdom. J Antimicrob Chemother,2009,63:849-861.

　　5. Luna CM, Navarro IDB. Management of methicillin-resistant Staphylococcus aureus pneumonia. Current Opinion Infect Dis,2010,23:178C184.

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　　10. Masterton1 RG, Galloway A, French G, et al. Guidelines for the management of hospital-acquired pneumonia in the UK: Report of the Working Party on Hospital-Acquired Pneumonia of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. J Antimicrob Chemoth,2008,62:5C34.

　　11. Jay P. Sanford. The sanford guide to antimicrobial therapy 2010-2011 (40th edition).

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