什么是阿尔茨海默氏症（什么是阿尔茨海默病）

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阿尔茨海默病(AD)是一种发生在老年和老年前期的中枢神经系统退行性疾病，是最常见的老年痴呆症类型。临床隐匿性发作从早期的记忆丧失开始。随着病情进展，出现认知功能全面下降，日常生活能力进行性下降，可伴有各种精神症状和行为障碍。其病因和发病机制尚不清楚。病理学特征为炎性斑块、神经原纤维缠结、神经元损失和淀粉样血管病。首都医科大学宣武医院神经内科周爱红

[流行病学]

AD是最常见的老年痴呆症，占所有老年痴呆症患者的50 ~ 60%。在65岁及以上的老年人中，AD的患病率约为4%。在65岁至90岁之间，年龄每增加5岁，AD的患病率增加一倍，在85岁及以上年龄组中，AD的患病率增加到23%。

AD的主要危险因素是高龄、女性和遗传因素。近年来，许多研究表明，高脂饮食、病态肥胖、高血压、糖尿病、高脂血症等血管危险因素也增加了AD的风险。高文化程度、积极的社会活动和经常锻炼可能是保护因素。

【发病机理】

AD的确切发病机制尚不清楚，目前认为是衰老、遗传和环境共同作用的结果。目前有很多理论，其中影响最大的是淀粉样蛋白级联假说(A)。

1.淀粉样蛋白级联假说认为-淀粉样蛋白是大脑中的正常产物。有三种类型：A 1 ~ 40、A 1 ~ 42和A 1 ~ 43。A1~42/43为层状结构，疏水，易沉积，具有神经毒性。AD患者脑内A42/43数量增加，增加的A42/43在脑内沉积形成老年斑核心，引发一系列病理过程，最终导致神经元减少、递质异常，出现临床认知和行为症状。

2.tau蛋白异常磷酸化假说Tau蛋白是一种微管相关蛋白，通过与微管结合维持细胞骨架的稳定。AD脑中tau蛋白异常过度磷酸化，过度磷酸化的tau蛋白聚集形成双链螺旋丝，形成神经原纤维缠结的主要成分，产生神经毒性。另一方面，由于正常tau蛋白减少，导致微管变性，轴浆运输暂停或紊乱，引起轴突变性和神经元死亡。

3.遗传假说根据发病年龄，AD可分为早发性AD(& lt；65岁)(EOAD)和晚发型AD(65岁)(负荷)；根据家族遗传史可分为家族性AD (FAD)和散发性AD (SAD)。FAD多为早发型，约占AD总数的10%，呈常染色体显性遗传。已发现三种可导致FAD的基因突变：APP基因、早老素1 (PS1)基因和2(早老素2，PS2)基因突变。载脂蛋白E (ApoE) 4基因型(ApoE4)是晚发型家族性AD和散发性AD的易感基因。

4.神经递质假说AD患者脑内存在多种神经递质异常，如兴奋性氨基酸、去甲肾上腺素、血清素、多巴胺等。

5.其他因素和假说关于AD的发病机制还有其他假说，如氧化应激假说和微循环障碍假说，但这些因素都与A有关，或导致A升高，或参与A级联反应，从不同方面支持了淀粉样蛋白级联反应假说。

【临床表现】

AD常发生在40 ~ 90岁，尤其是老年期(65岁以后)，部分发生在老年前期(早发性AD)。临床发病隐匿，并持续发展。情景记忆障碍是早期的突出表现。随着病情的进展，认知功能完全下降，妨碍日常活动的能力，在疾病的某一阶段往往出现精神和行为症状。疾病晚期可出现步态异常和抽搐。最终卧床休息。

1.认知功能障碍认知功能障碍是AD的核心症状。

(1)AD患者记忆障碍的早期突出症状是情景记忆障碍。患者回忆不起来最近发生的事情，经常忘记东西放的地方，甚至忘记最后吃的饭。典型的人说同样的话，反复问同样的问题。有些病人因为找不到东西，产生了被偷的错觉。

(2)时间定向障碍可发生在定向障碍的早期。患者不知道当前的年、季、月、周。在轻至中度阶段，患者会迷失方向，容易迷路。严重的情况下，患者会在室内迷路，无法认识自己的亲人甚至自己。

(3)执行功能障碍AD患者早期存在执行功能异常。患者的积极性降低，思维僵化僵化，不能适应新的环境，解决问题的能力下降。

(4)在失语症早期，AD患者可出现语言障碍、语言空洞和明显的书写困难。随着病情的进展，读写能力进一步下降，口语缺乏实质和逻辑。患者出现严重的刻板语言，终末期患者沉默。

2.日常活动能力下降上述认知功能障碍导致患者日常生活能力下降。轻度AD患者复杂的日常能力障碍，如工作、独立购物、独立旅行、烹饪等，可能有困难；到中度，患者基本日常生活能力也下降，完全不能自理。洗澡穿衣需要别人的指导和帮助；日常生活能力严重丧失的患者在进食和排便方面也需要帮助。终末期病人吃不下饭，完全需要别人照顾。

3.精神行为症状行为和精神症状在AD患者中较为常见，其中冷漠、抑郁、激越、

4．神经系统体征 AD患者早期无神经系统局灶体征，如存在局灶体征，应怀疑AD的诊断。神经系统体征常到病情晚期才出现，表现为平衡障碍、步态异常、肌张力增高、肌阵挛等。患者最后完全丧失站立、行走能力，长期卧床。

【辅助检查】

1．常规血、尿、生化检查 AD患者常规血、尿、生化检查正常。对患者进行血、尿、生化检查有2种作用：① 排除其他原因导致的痴呆，如肝肾功能不全、VB12缺乏等；② 确定患者是否出现并发症及指导治疗，如贫血、电解质紊乱、感染等。

2．脑脊液检查 AD患者常规脑脊液检查正常。特异性生化指标检测可以发现Aβ42降低、总tau蛋白和异常磷酸化tau蛋白增加，有辅助诊断价值。

3．结构影像检查 早期以海马和内侧颞叶为主的脑萎缩，晚期广泛脑萎缩，以颞叶、顶叶和额叶前部灰质萎缩为主。CT检查经济方便，但MRI更敏感。

4．基因检测 对常染色体显性遗传的AD家系应当进行基因检查，确定突变基因。对家系中未发病的成员进行突变基因的检查，可以帮助预测将来是否发病。

【诊断和鉴别诊断】

老年隐袭起病，早期情景记忆障碍突出，病情持续进展，出现智能的全面衰退，病情中晚期出现精神行为症状，早期无神经系统体征，影像学以海马和颞叶萎缩为主，排除其他疾病导致的认知减退，可以诊断为临床很可能的AD。确诊需要病理。

AD应与其他原因导致的痴呆鉴别，合并有幻觉、抑郁和精神行为症状的AD应与谵妄、抑郁证和精神分裂症鉴别。轻度AD还应与良性健忘鉴别。

1. 轻度AD与良性健忘鉴别 应当及早鉴别良性健忘和早期AD，解除老人的思想负担。

表1 轻度AD与良性健忘鉴别

轻度AD

良性健忘

记忆障碍

严重，提示没有帮助

事后很可能再想起来，提示有帮助

记忆检查较正常人或较以往明显减退

记忆检查常正常

记忆障碍对生活有肯定的影响

一般不影响生活

其他认知功能

有其他认知功能障碍，如定向力、视空间功能等

其他认知功能正常

日常能力

较以往减退

可正常独立的生活

情感性格

可变化明显

无明显变化

进展情况

数年内持续进展

常保持稳定

2. AD与其他原因导致的痴呆鉴别 痴呆是一类综合症，多种原因可以导致痴呆，不同痴呆类型治疗及预后不同，应进行鉴别。

（1）血管性痴呆常相对突然起病（以天到周计），呈波动性进程，常伴有肢体的偏瘫等卒中的体征，头CT或MRI上常有明确的卒中病灶。然而，需要注意的是，皮质下小血管性痴呆起病相对隐匿，发展进程较缓慢，有时难以与AD区别。

（2）额颞叶变性 额颞叶变性是一种相对少见的脑退行性变，常发生于老年前期，以行为人格改变（额颞叶痴呆）或语言障碍（进行性非流利性失语和语义性痴呆）为早期突出的表现，记忆力、定向力和视空间功能早期相对保留，影像学以额叶和前颞叶萎缩为主。

（3）路易体痴呆 路易体痴呆3个核心症状为波动性认知障碍、帕金森综合征、鲜明的视幻觉。另外，患者对抗精神病药物过度敏感。而AD患者的认知障碍为持续性，幻觉和帕金森症状出现于疾病的晚期，可资鉴别。

AD还应与其他皮质下痴呆（如帕金森病、亨廷顿病、肝豆状核变性和进行性核上性麻痹等）鉴别，亦需要注意排除朊蛋白病和其他感染性脑病痴呆、正常颅压性脑积水、代谢性及中毒性痴呆等。

【治疗】

目前，尚无特效药物能够阻止或逆转病程。AD治疗的目的是延缓疾病的进展，改善患者的生活质量，减轻家属的负担。治疗原则是：① 早防早治 尽早识别AD，争取在疾病的早期进行治疗；② 长期治疗 AD是一种慢性持续进展性疾病，需要长期规律服药；③ 定期随访 评价药物的疗效和副作用，评价疾病的进展，调整药物和治疗方案；④ 加强护理 患者多死于并发症，因此，加强日常护理、防治并发症有重要意义。对AD的治疗包括以下几个方面。

1.改善认知和生活能力 包括药物和非药物两个方面。

（1）非药物措施 有研究提示，脑力活动、认知锻炼可能能够改善患者的认知功能，或减缓认知功能的下降。应当尽量让患者进行一定的活动，如读书、看报、拼图等，应当尽可能保持患者存在的能力，照料者不要一切代劳。

（2）药物治疗 目前，治疗AD的药物有2类：胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、卡巴拉汀，国产药物为石山碱甲）和兴奋性氨基酸受体拮抗剂（盐酸美金刚）。总体选用原则是：① 轻度AD患者首选胆碱酯酶抑制剂，如一种无效可换另一种，如均无效，可换用或加用兴奋性氨基酸受体拮抗剂；② 中度患者可以首选两类药物中的任一类，如一种胆碱酯酶抑制剂无效可换用其他胆碱酯酶抑制剂或加用兴奋性氨基酸受体拮抗剂；③ 重度患者首选兴奋性氨基酸受体拮抗剂，如无效，可换用或加用胆碱酯酶抑制剂。④同时要注意两类药物的禁忌症，对一种药物存在禁忌或相对禁忌症的患者可首选另一种药物。另外，盐酸美金刚对AD患者的激越有一定改善作用，对年老体弱、精神行为症状明显的患者可考虑优先选用。

其他药物包括：① 促智药 吡咯烷酮类药物如吡拉西坦、茴拉西坦（又称阿尼西坦）和奥拉西坦；② 麦角生物碱类药物 二氢麦角碱、麦角溴烟酯；③ 银杏叶提取物。这些药物可能有效，临床可以尝试使用，但研究结果不一致。

2.控制精神和行为症状 包括药物和非药物2种手段

精神行为症状在痴呆患者中常见，增加患者的死亡率，加重照料者的负担，及时有效控制精神行为症状可以提高病人和家属的生活质量。目前改善精神行为治疗主要有非药物和药物治疗两种方法。

（1）非药物治疗 主要包括对病人和照料者的心理干预，是改善精神行为的首选治疗方法。照料者要尊重患者，语言亲切，同时保持环境的安全和相对安静，以避免诱发患者的精神行为症状。在进行非药物治疗前，需要对患者的行为和情感变化进行分析，确定原因或触发点，以便正确、有的放矢的治疗。治疗后应该检查治疗效果，对症状进行再评估，以指导下一步治疗。

（2）药物治疗

抑郁 目前选择性5羟色胺再摄取抑制剂在老年人中应用较多，此类药物包括氟西汀（百忧解）、帕罗西汀（赛乐特）、西酞普兰、舍曲林等。

焦虑 苯二氮卓类药物对改善焦虑疗效确切（如安定、罗拉等），但是因该类药物长期服用可出现耐药性和依赖，临床应用此类药物治疗焦虑应选择短效制剂，且最长疗程不超过4周或间歇应用，也可以同时应用选择性5羟色胺再摄取抑制剂类药物如帕罗西汀、西肽普兰等，后者2周左右见效，之后停用安定类制剂。对于恐怖障碍或惊恐，可试用选择性5羟色胺再摄取抑制剂。

幻觉、妄想、激越、攻击等精神病性症状

盐酸美金刚对改善激越、攻击、躁动不安等症状有一定作用，可首先加用。选择性5-HT受体再摄取抑制剂对改善情绪有一定作用。当上述药物无效时，可选用新型非典型抗精神病药物如奎硫平、奥氮平、利培酮等，但是应当向家属讲明药物的副作用。使用中应当注意以下原则（1）低剂量起始；（2）缓慢增量；（3）增量间隔时间稍长；（4）尽量使用最小有效剂量；（5）可缓解病情，但不求完全控制；（6）注意药物间的相互作用；（7）治疗个体化。

3.治疗并发症 AD的晚期，患者不能自行进食，步态不稳，最后卧床，此阶段常出现营养不良、跌倒、骨折、肺部或泌尿系感染、褥疮，应加强护理，防止这些并发症的发生，如出现并发症，应采取针对性的治疗措施。

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