帕罗西汀的减药过程（帕罗西汀的临床应用）

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帕罗西汀是一种选择性5-羟色胺(5- HT)再摄取阻滞剂(SSRIS)。1991年美国杂志《药物》报道，它可以用来治疗抑郁症。近年来，大量临床研究发现，它还可用于治疗惊恐发作、广泛性焦虑症、社交焦虑症、强迫症、失眠、经前综合症、早泄等疾病。总结如下。

药理作用帕罗西汀通过抑制脑神经元中5-HT的再摄取发挥其作用。其选择性强于三环类抗抑郁药(TCAs)、氟西汀和舍曲林，很少通过其他神经递质发挥作用。对组胺H1受体、肾上腺素能或受体和多巴胺D2受体的亲和力低，帕罗西汀对脑内去甲肾上腺素(NA)受体无影响，表明该药镇静作用小，对认知过程或精神运动功能损害小，对胆碱能受体和心血管不良反应的亲和力低于TCAs，短期或长期治疗后血液学、生化和泌尿系统无特异性变化。

药代动力学帕罗西汀口服后可在胃肠道完全吸收，不受食物或联合使用抗酸剂的影响。由于它们是苯基哌啶类，具有亲脂性，可广泛分布于机体所有组织，包括中枢神经系统，只有1%存在于体循环中。口服后2 ~ 10小时内可达血药浓度峰值，T1/2为20mg小时，7 ~ 14天内可达稳态血药浓度。治疗浓度的帕罗西汀的血浆蛋白结合率约为95%，固定剂量的帕罗西汀在老年人中的血浆浓度比年轻人高78%。帕罗西汀可通过母乳传给婴儿，哺乳期妇女口服20 ~ 40 mgd-1。婴儿的剂量小于母亲摄入量的1.0%-2.0%。主要由肝脏首次代谢，氧化成不稳定的儿茶酚胺中间体，然后甲基化，最后与葡萄糖醛酸结合形成尿苷酸，尿苷酸是一种无活性的代谢产物，大部分经泌尿道排出(64%)，少量随粪便经胆汁排出。

帕罗西汀的临床疗效

抑郁症帕罗西汀可用于治疗各种类型的抑郁症。其常用剂量为每日20mg，难治病例可每周增加10mg。根据临床反应和耐受性，最大剂量可为每天50毫克。

帕罗西汀与TCAs疗效相似，不良反应较TCAs少。FEIGHNER等人对717名抑郁症患者进行了双盲对照研究，发现在wk6结束时汉密尔顿抑郁量表(HAMD)的降低率帕罗西汀组为37.9%，丙咪嗪组为35.1%，安慰剂组为21.8%。第2周末，帕罗西汀组的汉密尔顿焦虑量表(HAMA)和HAMD较安慰剂组和丙咪嗪组有显著改善。可以看出，帕罗西汀和丙咪嗪的疗效相当，且优于安慰剂组，但帕罗西汀比丙咪嗪起效更早，具有明显的抗焦虑作用。在帕罗西汀与阿米替林、氯丙咪嗪、多塞平和马普替林的抗抑郁作用的随机双盲对照研究中，未发现它们之间存在差异，但帕罗西汀组的不良反应发生率较低。

帕罗西汀和氟西汀疗效相近，但帕罗西汀对抑郁症患者的焦虑和失眠疗效更好。对78例抑郁症患者进行的TIG- NOL随机双盲对照研究显示，帕罗西汀组68%的患者和氟西汀组63%的患者HAMD下降率 50%，但在第3周末，帕罗西汀组36%的患者和氟西汀组16%的患者HAMD下降率 50% (P 0.05)。同时，帕罗西汀组的焦虑因子也明显改善。

惊恐发作

短期治疗许多研究表明，帕罗西汀在惊恐发作的短期治疗中与氯米帕明一样有效，并且比安慰剂起效更早。LECRUBIER等人对367名惊恐发作患者进行了为期12周的随机双盲对照研究。帕罗西汀组治愈率为50.9%，氯米帕明组为36.7%，安慰剂组为31.6%。结果表明，帕罗西汀和氯丙咪嗪的疗效优于安慰剂。BAKKER等研究表明，帕罗西汀(20 ~ 60mgd-1)与氯米帕明(50 ~ 150mgd-1)疗效相似，均明显优于安慰剂。帕罗西汀也明显优于认知行为疗法，认知行为疗法与安慰剂无显著差异。帕罗西汀组中，66%的患者不再有惊恐发作，起效更早。在一项10、20和40 mgd-1不同剂量的研究中，40mg比安慰剂更有效，尽管患者也对低剂量有反应。在最后2周，帕罗西汀40 mgd-1组有86%的患者和安慰剂组有50% (P0.01)的患者完全停止发作，差异非常显著。

长期研究表明，帕罗西汀可显著减少惊恐发作次数，预防惊恐发作复发6 ~ 9个月。LECRUBIER等人观察了176名惊恐发作患者，他们完成了为期36周的12周治疗。在第24周末，帕罗西汀组、氯米帕明组和安慰剂组的得分分别下降了15.3、12.1和10.2。治愈率分别为77.8%、77.6%和65.1%，三者无显著差异。第36周末，三组治愈率分别为84.6%、83.9%和59.1%。结果表明，帕罗西汀和氯丙咪嗪疗效相似，均优于安慰剂。在所有治疗组中，治愈病例数逐渐增加。

帕罗西汀能有效治疗广泛性焦虑症。对81例GAD患者进行ROCCA随访。

　　社交焦虑障碍(即社交恐怖症) 帕罗西汀是最早在大规模、安慰剂对照的临床实验中研究的治疗社交焦虑障碍的SSRI。BALDWIN等对290例社交焦虑症病人随机双盲研究显示，帕罗西汀组 LIEBOWITZ社交焦虑量表(LSAS)总分从-29.4 减少到-5.6(P<0.001)，帕罗西汀组和安慰剂组的有效率分别为65.7％和32.4％(P<0.001)。帕罗西汀对控制焦虑和避免病态恐惧作用明显优于安慰剂，帕罗西汀组病人的工作和社会生活能力均有明显提高。

　　强迫症(OCD) 临床研究显示，帕罗西汀治疗 OCD与氯丙咪嗪疗效相当比安慰剂有效。ZOHAR 等对399名OCD病人随机双盲研究显示，帕罗西汀组、氯丙咪嗪组和安慰剂组分别有55.1％、 55.3％和35.4％病人Yale-Brown强迫量表(YBOCS)减分率≥50％，显示帕罗西汀10～60mg ・d-1与氯丙咪嗪25～250mg・d-1疗效相似，均明显优于安慰剂，但氯丙咪嗪组不良反应较多，尤其是抗胆碱能不良反应。GODER等对348名OCD病人，分别应用安慰剂或帕罗西汀20，40，60mg・d-1 治疗12wk，各组YBOCS平均减分数分别是3.4， 4.2，6.4和7.3。帕罗西汀40～60mg疗效明显优于安慰剂(P<0.05)，60mg・d-1明显优于20mg・ d-1(P<0.05)。有资料显示，帕罗西汀可持续治疗及防止复发超过1a。

　　原发性失眠 帕罗西汀可有效治疗失眠症。 NOWELL等对14例原发性失眠症病人，应用帕罗西汀5～30mg・d-1治疗6wk，经匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)评分及睡眠多导图检查评定疗效，结果显示：14例病人，11例好转，其中7例痊愈，入睡时间缩短，睡眠时间延长，自我评价睡眠质量及日间功能均有明显改善，显示帕罗西汀可有效治疗失眠症。抑郁症病人应用帕罗西汀治疗，睡眠质量改善并且日间功能明显改善，病人易于接受。本研究不足之处在于没有对照组且例数较少，一个大样本、随机双盲、安慰剂对照的临床研究是必须的。

　　妇女经前期综合征(PMDD) 有资料显示，帕罗西汀可用于治疗PMDD。ERIKSSON等对65 例PMDD病人随机双盲治疗3个月经周期，结果显示，帕罗西汀明显优于马普替林和安慰剂。18例 PMDD病人，接受帕罗西汀5～30mg・d-1，经10个月经周期治疗，经前易怒、抑郁心境、食欲增加、焦虑等症状均明显低于治疗前，且经10个月经周期治疗，性功能方面不良反应无明显变化。

　　慢性头痛 FOSTER等对48例患慢性头痛病人应用帕罗西汀10～50mg・d-1治疗3～9mo， 92％病人每月发作头痛次数减少≥50％。 LANGEMARK等双盲对照研究帕罗西汀20～ 30mg・d-1与舒必利200～400mg・d-1治疗50例无抑郁的慢性紧张性头痛病人，8wk末头痛明显减轻，但舒必利较帕罗西汀减轻明显。

　　早泄 帕罗西汀可延迟射精时间，临床可用来治疗早泄。WALDINGER等报道了2个随机双盲对照研究。第一部分研究选择了60例在性交中一贯早泄者为对象，经随机分组，分别予氟西汀 20mg・d-1、氟伏沙明100mg・d-1，帕罗西汀20mg ・d-1，舍曲林50mg・d-1或安慰剂治疗6wk，让服药者自行记时观察射精时间。结果显示，与服药前相比，帕罗西汀的延迟射精作用最强。研究的第二部分选择了以往元早泄史者与有早泄史者进行对照，随机予帕罗西汀20mg・d-1或安慰剂治疗，结果显示，帕罗西汀的延迟射精作用不仅存在于有早泄史者，对以往射精时间正常者同样具有延迟作用。 McMAHON等的2个临床研究也证实帕罗西汀能明显延长早泄病人的射精时间，与安慰剂相比有非常显著性差异。ABDEL-HAMID等治疗31 名早泄病人发现，帕罗西汀延长早泄病人的射精时间，疗效与丙咪嗪相似，优于手法治疗。

　　其他 另有一些报道显示帕罗西汀可有效治疗顽固性血管逃走性晕厥、创伤后应激障碍、酒精依赖等

　　不良反应

　　一般不良反应 帕罗西汀的不良反应少而轻微，可有轻微口干、厌食、恶心、便秘、头晕、震颤、乏力、性功能障碍等。恶心是最常见的不良反应，发生率占40％;口干和便秘等抗胆碱能作用发生率低于 TCAs，发生率分别为8％与8％。对应用帕罗西汀长期治疗的934例研究发现较普遍的不良反应有：头痛(19％)、出汗(14％)、头昏(2％)、失眠(12％)、嗜睡(12％)。男性射精延迟和阳痿有报告为10％，女性性功能障碍占2％，较其他SS RIs为多，均于3wk后逐渐减轻或消失，不影响治疗。帕罗西汀20～30mg・d-1、氟西汀20mg・ d-1及舍曲林50～20mg・d-1不良反应无明显差别。

　　严重不良反应 帕罗西汀严重不良反应报道较少，偶见血管神经性水肿、肝炎、直立性低血压、震颤、锥体外系症状，另有报道应用帕罗西汀治疗的65a以上老年人，每年有1/200发生低钠血症，低体重是发生低钠血症的一个危险因素，许多病例发生在治疗3wk内。

　　戒断症状 治疗6mo或更久后，即在持续治疗期末停用帕罗西汀，比在急性治疗4～8wk时更易出规戒断反应。临床表现头昏、眩晕、走路不稳、恶心、呕吐、腹泻、疲倦、肌痛、鼻溢和不适等，症状持续可达3wk(平均12d)，重新开始治疗24h可缓解，服用苯二氮卓类也可缓解，治疗时间短于7wk不出规戒断症状，但长于6mo出现戒断综合征的危险性没有增加。

　　在老年人中的不良反应 老年人中应用帕罗西汀引起的不良反应与低年龄者相比无明显增加，但有发生低钠血症的危险，应用帕罗西汀与TCAs 治疗，不良反应发生频率分别为61％和74％(P< 0.05)。帕罗西汀与TCAs相比，不良反应明显减少。

　　药物相互作用帕罗西汀不受食物及抗酸药影响，与其他的5-HT再摄取阻滞药一样，帕罗西汀与单胺氧化酶抑制剂(MAOI)并用可引起5-HT综合征(血清素综合征)，主要表现为：高热、恶心、大汗淋漓、自主神经功能障碍、精神错乱、震颤、肌阵挛、昏迷乃至死亡。为避免这一严重不良反应，与MAOI 并用时至少需间隔2wk。

　　帕罗西汀对CYP2D6抑制作用很强，可增加同时服用的由此酶代谢的药物血浓度：如肾上腺素β 受体阻滞药，1CAs，抗精神病药(氟哌定醇、奋乃静、利培酮、硫利达嗪)，抗心律失常药(美西律、普罗帕酮、思卡胺、氟卡胺)，鸦片类，SSRIs(氟西汀、去甲西酞普兰)等。对CYP1A2和CYP3A3/4抑制作用很弱。

　　剂量和用法帕罗西汀的起始剂量为10～20mg・ d-1，早餐时顿服，若在2～3wk内疗效差，可以每周10mg的速度递增至50mg・d-1，也是最大剂量。帕罗西汀可与食物同服，以减轻胃肠道反应。帕罗西汀有效的和有较好依从性的剂量是30mg・d-1。老年人和肝、肾功能损害者剂量为20mg・d-1。停药方法与其他精神药物相似，需逐渐减量，不宜骤停。

　　综上所述，帕罗西汀是一种新型、具有双重作用抗抑郁药，疗效好，不良反应少，依从性高，对惊恐发作、广泛性焦虑症、社交焦虑症、强迫症、失眠症、经前期综合征、早泄等疾病也有很好的疗效。

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