胃肠道外间质瘤是什么（胃肠道间质瘤是什么）

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在病理学上，GIST已被广泛应用，但由于临床知识的缺乏，许多GIST被漏诊或误诊，导致手术治疗失败或化疗药物选择不当，无法进行有效准确的数据统计和相关分析。本文就胃肠道间质瘤的发病机制、病理变化、免疫特征、治疗和预后进行综述。

起源和发病机制

超微结构和免疫组化研究表明，胃肠道间质瘤可能起源于胃肠道Cahal细胞。证据1:二者在电镜下具有相似的超微结构，如树突状突起、分布于突起附近或高尔基区的致密核心颗粒群、不完整或缺失的肿瘤细胞基质、桥粒样连接和胞质内间质丝状纤维。证据2: Cahal细胞是除胃肠道GIST细胞外，特异性表达C-KIT基因蛋白的细胞。

C-KIT基因是原癌基因，编码一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，分子量为117~145 kD。这种蛋白的受体受干细胞因子(SCF)调节，通过多种信号因子将细胞外信号传递给细胞，启动正常的细胞增殖分化或其他基因表达。当C-KIT基因发生突变时，不能准确调控细胞分化、增殖和凋亡，使更多的细胞从静止期进入增殖期，这可能是造成GIST恶变的关键机制之一。C-KIT基因突变的主要形式包括缺失、插入和点突变。最常见的突变位点在外显子11、9、13、17，外显子11膜段550-570位点突变率为50-60%，是恶性GIST的主要位点。[2，3]一般认为C-KIT基因的突变是GIST的早期事件，C-KIT基因与肿瘤的侵袭和转移密切相关。同核分裂数、手术治愈率和远处转移是GIST的独立预后因素。[4，5]部分GIST患者可能不存在C-KIT基因突变，而主要存在PDFGRA基因突变。PDGFRA是一种血小板衍生生长因子受体A，其基因结构与C-KIT基因相似，都属于型酪氨酸酶家族。PDGFRA基因主要表现为第12和18外显子突变，突变率低于C-KIT，多见于CD117阴性的GIST。PDGFRA的突变与间质瘤的位置有关，主要是腹膜后和胃肿瘤。

根据已发现的GIST，按遗传变化可分为三类：(1)C-KIT突变体(80%-85%)；(2)PDGFRA突变体(5% 10%)；(3)野生GIST(10%%)。Gunawan和其他学者最近研究了203名GIST患者的基因，并绘制了基因树。通过他们的研究，他们认为GIST中大致有三种类型的基因变化。他们认为最常见的是第14短臂、第1长臂和第22短臂。第一长臂的变化与小肠GIST及其生物学行为有关。【7】这些不同染色体的异常表明GIST的形成与C-KIT和PDGFRA以外的其他基因突变有关。

免疫标记

CD117是C-KIT基因的产物。CD117在诊断GIST的诸多指标中最具特异性，阳性率可达85%以上[8]。CD117阳性见于良恶性GIST。CD117不仅在GIST中表达，在系统性红斑狼疮、急性心肌梗死和上皮性恶性肿瘤中也有表达。CD34是存在于间充质细胞前体的造血细胞抗原，在GIST中的表达率为50-80%。CD117阴性表达的主要原因分析可能与以下因素有关：(1)CD 117的标准化检测方法不尽相同，免疫病理检测方法不同，剂量浓度不同；(2)C-Kit基因大片段的缺失会影响CD117的表达；(3)PDG fra基因或其他基因突变病例。CD34在真性平滑肌瘤和神经鞘瘤中不表达，但CD34可存在于CD117阴性的GIST中。对于CD117阴性但CD34阳性或两项指标均阴性的胃肠道肿瘤，需要通过病理特征结合C-KIT和PDGFRA基因检测结果做出诊断。

P16是细胞周期蛋白依赖激酶4抑制基因的蛋白，具有明显的抑制增殖和促进凋亡的作用，可影响GIST的发生发展。Schneider对157例GIST患者的生存随访表明，P16缺失、肿瘤坏死和转移是GIST的独立预后因素，P16阴性患者的预后明显差于P16阳性患者。而且前者患P16缺失恶性疾病的亲属死亡风险是后者的2.3倍。[9]P16在GIST中对疾病预后的价值有待进一步研究。P21WAF1是一种细胞周期依赖性激酶抑制剂，是一种肿瘤抑制基因，在良性GIST中低表达，但在恶性和潜在恶性GIST中高表达。表达上调有助于抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡，这是GIST的晚期事件。有学者认为P21WAF1可作为评估GIST恶性潜能的指标之一。[10]BCL-2是一种凋亡抑制基因蛋白，可抑制GIST肿瘤细胞凋亡，诱发肿瘤发展。Ki-67和PCNA均反映细胞增殖和生长速度，对判断GIST的良恶性程度和预后有一定意义。巢蛋白(神经上皮干细胞)是一种中间丝蛋白，分子量为210-240KD。研究表明，巢蛋白不仅在正常的胃肠细胞中表达，而且还

　　突触微泡相关蛋白主要表达于具有神经内分泌性质的肿瘤，腺癌中没有表达，他们参与突触构建和信号传导，应用突触微泡相关蛋白的表达可对这类肿瘤进行病理学诊断和分类。Bumming研究了41例GIST病人12种不同类型的突触样微泡蛋白的表达，他认为突触样微泡蛋白的表达与GIST的恶性度、C-KIT基因和PDGFRA基因的突变无关，但这证实了GIST 有调节神经递质和激素分泌的功能。[12]

　　临床分类

　　按照Lewin(1992)和Emory(1999) 的标准，可将GIST分为三类：(1)恶性(Frankly Malignant )，组织学证实的转移，或浸润到邻近脏器,或具有(2)指标中2个以上者;(2)潜在恶性(Malignant Potential)，具备以下仅一个指标者：胃GIST大于5.5cm，肠GIST大于4cm，核分裂像胃大于5/50HPF，肠大于1/50HPF有肿瘤坏死，核异型性明显，细胞丰富密集，上皮细胞呈巢状或腺泡状;(3)不具备上述指标者为良性。

　　治疗

　　手术是治疗GIST的主要手段，而且预后同第一次接受手术治疗及完整切除有密切相关。除一部分低度恶性肿瘤和老年患者选择小范围切除外，大多数GIST因以后复发的几率存在，主张肿瘤完整切除，且切除范围应包括足够数量的正常组织边缘，对于胃间质瘤一般要求切除的正常组织边缘至少2cm以上，而其他部位尚未见明确数据;对于结直肠GIST或怀疑恶性的GIST提倡大网膜切除。在切除过程中，不能随意翻动肿瘤，以免破坏假囊，致肿瘤扩散，肿瘤若在手术中播散种植，患者生存率明显下降。对于术中不能完全明确病理学来源的，应术中冰冻活检必要时全瘤活检。由于GIST鲜有淋巴结转移，故术中淋巴结清扫意义不大。腹腔镜切除治疗适合于体积小于5厘米的肿瘤。

　　GISTs一般不宜肿瘤摘除，胃的GISTs直径 < 3cm的可行局部切除或行楔形切除，切缘距肿瘤至少3 cm;3～5 cm 宜行楔形切除或胃大部切除术，切缘距肿瘤至少5 cm ;直径>5 cm的应按胃癌D2 清扫范围手术。小肠GISTs 因报道的淋巴结转移率达7～14％，故主张常规行淋巴清扫，肠段切除至少距肿瘤10 cm。对于直肠GISTs，特别是下段GISTs，有时手术处理十分困难，由于术前难以判断其恶性程度，对于直径5cm或术后复发者，应在术前充分征求患者意愿前提下，在保肛与扩大手术中作出抉择。对于有局部浸润或远端转移的应在可根治前提下行联合脏器切除术。

　　对于有肝脏转移的GIST，有日本学者认为应尽量把侵犯的肝叶较完整的切除，这仍是治疗的基本原则[13]，但笔者认为应根据具体情况而定。尽管GIST本身对放疗和一般化疗药物不敏感，但对于有肝脏转移和腹腔转移的肿瘤，大多数学者仍提倡对转移灶进行相关的局部治疗。

　　依马替尼(Imatinib，代号STI571)是一种分子靶向治疗药物，能特异性抑制来源于C-KIT或PDGFRA的酪氨酸激酶受体，阻断细胞信号传导，控制肿瘤细胞生长和增殖，同时诱导凋亡，适合于不能手术和(或)广泛转移的患者以及手术后复发的患者。通过分子遗传学的研究发现，STI571对野生型和突变型的C-KIT同样敏感，并且C-KIT基因发生于11外显子的突变型治疗后生存时间长于其他几个位点的突变[14]。

　　STI571在治疗期间部分患者可以出现耐药，早期的耐药可能与不同类型的基因突变有关。有学者认为C-KIT基因的外显子9和PDGFRA的D842V部位发生突变对STI571的早期治疗效果较好，但整个治疗后生存率也较差，增大药物剂量(从400mg到800mg)对C-KIT基因外显子9突变的类型有效。[15]后期的耐药主要发生于C-KIT的11外显子突变的基因，这类肿瘤可产生新的部位的突变，如外显子13，14，17和18，它们产生的蛋白可以覆盖酪氨酸激酶ATP结合位点，另外一些越过C-KIT 和PDGFRA基因的信号转导系统的激活也是后期耐药的重要原因。[16]Theou目前的研究发现大多数GIST的耐药病例都可检测到P-糖蛋白和多药抵抗蛋白的存在。[17]我国从2003年7月批准使用依马替尼治疗GIST，目前对治疗的病例做统计分析，数量尚少，依马替尼治疗的使用疗程，不良反应，卫生经济学评价等方面的资料不足，尚需继续积累。Sunitinib是一种抗新血管形成的药物，它能干扰肿瘤细胞发展新血管的能力。在分子水平上，它能抑制酪氨酸激酶的活性，并因此进一步阻止血管的生长。Sunitinib适合于治疗对STI571耐药的病例。

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