显性遗传营养不良型大疱性表皮松解症（小儿遗传性大疱性表皮松解症）

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摘要

遗传性大疱性表皮松解症是一组常见的遗传性疾病，以轻微的皮肤和粘膜创伤后出现水疱为特征。到目前为止，分类还不统一。自1991年以来，Fine等人根据水泡或裂隙在电镜下的位置将其分为三类，并根据临床表现的特点分为几个亚型。随着分子遗传学的进展，已经知道三种类型的大疱性表皮松解症都是常染色体隐性或显性遗传。

流行病学：随着经济的发展和人民医疗水平的提高，一些严重危害人类健康的传染病逐渐得到控制，有的已经被消灭。在各种危害人类健康或生命的疾病中，感染性疾病所占的比例在逐渐降低，而一些遗传病和与遗传有关的慢性病对人类的危害越来越大。据统计，单基因遗传病有6500多种，而且每年还在增加100多种。人类大约有500种染色体数目异常或结构畸变。

多基因疾病虽少，但多为常见病，发病率高。在中国，3% ~ 5%的人患有单基因疾病。15% ~ 20%的人患有多基因遗传病；染色体疾病有100多种，患者近千万。此外，环境污染导致基础突变增加，一些新的遗传病仍在产生。因此，由遗传因素引起的疾病在人群中的负担趋于增加，遗传流行病学将发挥越来越重要的作用，包括皮肤病。

疾病的起因

这种疾病是常染色体隐性遗传(AD)或显性遗传(AR)。致病基因是角蛋白K5和K14基因，但不包括罕见的变体和亚型。新的致病基因仍在研究中。发病机制：由于可形成角化病，故认为本病是角化毛囊炎的一种变异。棘层松解症和角化症可发生在这两种疾病中，两种疾病也可能发生在同一患者中。

电镜显示张力微丝和桥粒复合物改变或细胞间质形成受阻。这种潜在的遗传缺陷加上外界刺激，如摩擦、热、损伤、寒冷以及细菌和真菌感染，特别是念珠菌感染，都可能诱发这种疾病。

临床表现

遗传性大疱性表皮松解症可分为三种类型和许多亚型，但它们具有共同的临床特征。多发生于出生后或2岁以内，如手、足、膝、肘、踝、臀摩擦，即健康查体大小不一的水疱(图1)，糜烂、结痂色素沉着。可见粟粒性丘疹、萎缩、瘢痕、指甲营养不良、秃顶和继发感染。脚趾结疤后，影响功能，甚至造成残疾。III型的临床表现如下。

这三种类型和子类型简述如下：

1.表皮葡萄球菌

(1)局限性(本地化):

单纯性大疱性表皮松解症EBSofhandsandfeet:又称Weber-Cockayne型，是最常见的EBS亚型健康搜索。水泡主要发生在脚底，其次是手掌。当机械摩擦剧烈时，身体的任何部位都会出现水泡。水泡发生在新生儿或婴儿，少数推迟到青春期或成年期。冬轻夏重，长期行走和机械摩擦可加重病情，常形成局限性或广泛性老茧。随着年龄的增长，部分患者病情有所缓解，少数患者有指甲营养不良、粟粒性丘疹及瘢痕形成，无皮损。

EBSwithanodontia/hypodontia:又称Kallin综合征。除了局部水泡，这种罕见的类型还伴有头发脆，部分秃顶和牙齿发育不全。

(2)广义的：

Koebner型单纯性大疱性表皮松解症(EBS，koe bnervariant):EBS健康搜索第二常见亚型。出生时或出生后不久常出现全身水疱，指甲营养不良，受压部位可见粟粒性丘疹和/或疤痕。但疤痕表面较浅且有限。除了一些患者在婴儿早期可能在口腔中出现轻微且有限的水疱外，没有皮肤外损害。

单纯疱疹性大疱性表皮松解症：又称Dowling-Meara型，是EBS健康搜索第三常见亚型。这种疾病发生在出生时，大面积的皮肤脱皮往往会导致儿童在出生后的第一年死亡。大多数患者的皮损与Koebner型相似。指甲营养不良、粟粒性丘疹和/或疤痕的发生也与Koebner型相似。到青春期早期，大多数患者会形成广泛或融合的掌跖角化病。

单纯大疱性表皮松解症伴或不伴角化和花斑状色素沉着：这类皮肤很少在某些部位出现不规则的色素沉着斑，这些色素沉着斑大多不出现在曾经出现水疱的部位。随着年龄的增长，有些情况可以减少。手掌角化症类似于Weber-Cockayne型，无外部皮肤病变。

浅表单纯性大疱性表皮松解症(EBSsuperficialis):仅在角质层下出现水疱或裂隙，类似脱皮综合征。由于病变位置很浅，糜烂和炎症后色素沉着过度或斑点减少比完全水疱更常见。与脱皮综合征不同的是，没有自发的脱皮现象，也没有皮肤病变。

Ogna型单纯性大疱性表皮松解症(EBS):该型罕见且独特，国内未见报道。皮损表现为局部皮内出血，健搜，挫伤样颜色，钩甲。

单纯大疱性表皮松解症伴或不伴神经肌肉疾病：此类型少见且严重。常伴有肌营养不良或先天性重症肌无力。经过

　　⑦MendesdaCosta型单纯性大疱性表皮松解症(EBS，MendesdaCostavariant)：是全身性EBS最罕见的一型。

　　2、交界性大疱性表皮松解症(junctionalEBJEB)所有JEB均为常染色体隐性遗传，根据皮损累及的范围及其他一些临床和实验室特点将此型进一步分为6个亚型

　　(1)局限性(localized)：

　　①反向性交界性大疱性表皮松解症(JEB，inverse)：水疱糜烂和萎缩瘢痕仅发生在皮肤皱褶部位，如腋窝、腹股沟和颈部。除口腔和食管内会出现与Herlitz型同样严重的水疱和瘢痕外无皮肤外病变

　　②肢端性交界性大疱性表皮松解症(JEB，acral)：亦称最轻型JEB(JEB，minimus)。病变仅局限于肢端部位。

　　③进行性交界性大疱性表皮松解症(JEBprogressive)：亦称亲神经的JEB(neurotropica)。特点为到儿童中期或之后才发病。

　　(2)全身性(generalized)：

　　①重型交界性大疱性表皮松解症(JEB，gravis)：亦称Herlitz型，由于婴儿期死亡率很高，故亦称致死性JEB(EBlethalis)。临床特点为全身泛发水疱、糜烂和萎缩瘢痕当皮损累及头皮时，可形成部分或完全性秃发。在口鼻周围可形成对称的高度增生的肉芽组织，当累及鼻孔时，可形成鼻孔狭窄，甚至闭塞。肉芽组织还可以累及颈后、背部中上部、腋窝和甲周皱褶。

　　此型皮肤脆性极度增高，常见甲营养不良，以至最终可造成甲脱落，甲床被瘢痕组织覆盖。由于腋窝瘢痕形成可造成挛缩。皮肤外受累广泛而严重，常见的有口腔损害导致的小口畸形和舌系带短缩、食管狭窄、小肠受累导致的生长发育障碍，其他还可累及眼和泌尿生殖道。由于小肠损害导致的铁吸收不良和慢性广泛皮损导致的血液丢失常造成多因素贫血。

　　少数病人可出现严重的气管、喉部病变以至出现闭塞。在NE-BR的病例中，至少有30％的此型患者出现气管喉部病变，气管切开可以挽救此类病人的生命，但最终这些病人常在婴儿早期死亡。尽管大多数死因不清，但有些可能是由于感染继发的脓毒败血症或电解质紊乱导致的心律失常。此型病人15％伴发幽门闭锁在NEBR的病例中仅占3％。

　　②轻型交界性大疱性表皮松解症(JEB，mitis)：亦称非Herlitz型或全身性萎缩性良性EB(generalizedatrophicbenignEB)。尽管水疱、糜烂萎缩瘢痕和炎症后色素减退或加深均可发生，但增生性肉芽缺乏。而且除了气管、喉部病变外，其他皮肤外病变缺乏，甲、头皮病变与Herlitz型相似但寿命正常。除了牙釉质发育不良外，在许多方面此型与全身性DDEB相似。

　　③瘢痕性交界性大疱性表皮松解症(cicatricialJEB)：是一个罕见的全身性JEB，特征为假性并指(趾)畸形，临床上难与Hallopeau-Siemens型鉴别。

　　3、营养健康搜索不良性大疱性表皮松解症(DystrophicEB，DEB) 此型的共同特点是水疱、糜烂、结痂、萎缩性瘢痕、粟丘疹和甲营养不良或甲缺乏，根据皮损的分布范围和遗传方式不同，分为9个亚型。

　　(1)局限性(localized)：

　　①反向性营养不良性大疱性表皮松解症(DEB，inverse)：是一个罕见类型。皮损局限于颈部、腋窝、腹股沟和腰骶部，皮肤外病变累及口腔和食管，有时食管病变比皮肤病变严重。

　　②肢端型营养不良性大疱性表皮松解症(DEB，acral)：亦称最轻型DEB(minimus)。

　　③胫前型营养不良性大疱性表皮松解症(DEB，pretibial)：是一个特殊的局限型，皮损仅局限于胫前，为反复发作的小水疱和丘疹样疤痕，有时丘疹呈紫红色，类似扁平苔藓除甲营养不良外，无皮肤外病变。

　　④向心型营养不良性大疱性表皮松解症(DEB，centripetal)。

　　(2)全身性(generalized)：

　　①常染色体显性遗传型营养不良性大疱性表皮松解症(DEB，autosomaldominantforms)：显性遗传性白色丘疹型营养不良性大疱性表皮松解症(DDEB，albopapuloidea)和显性遗传性增生型营养不良性大疱性表皮松解症(DDEB，hyperplasique)，亦称Pasini型和Cockayne-Touraine型。

　　这两型皮损相似，区别仅在于前者有白色纤维化型丘疹。该丘疹是局限性的瘢痕，有时临床难以鉴别，需做基因学诊断皮肤外病变可出现轻微的口腔糜烂和瘢痕，有时可见严重的食管受累极少数病人可发生鳞状细胞癌但对寿命影响不大。新生儿暂时性大疱性皮肤松解症(transientbullousdermolysisofthenewborn)常在出生时或生后不久发病，到6～9个月时自愈，遗留轻微的萎缩性瘢痕和局限性甲营养不良。

　　②常染色体隐性遗传型营养不良性大疱性表皮松解症(DEB，autosomalrecessiveforms)：隐性遗传性重型营养不良性大疱性表皮松解症(RDEB，gravis)亦称Hallopeau-Siemens型是遗传性EB的严重型之一。出生时即发病，皮损逐渐累及全身，婴儿早期死亡率高，幸存的患儿常在反复发生水疱和瘢痕的表面发生侵袭性鳞状细胞癌。

　　大多数鳞癌都会发生局限型或全身转移，从而导致死亡。常见严重的多器官受累，最常见的是口腔受累引起的小口畸形和舌系带短缩广泛的龋齿导致牙早期脱落而出现进一步的营养纳入困难，此外还有食管狭窄、生长迟缓、严重的多因素贫血。少见的还有角膜和结膜水疱糜烂和结痂广泛的泌尿生殖道和下消化道受累。

　　许多患者在儿童早期即可发生假性并指(趾)畸形，类似于爪型从而导致肌肉萎缩部分指(趾)骨吸收最后形成严重的功能障碍健康搜索。反复健康搜索的继发感染还可导致脓毒败血症。隐性遗传性轻型营养不良性大疱性表皮松解症(RDEB，mitis)，此型病人临床类似于Cockayne-Touraine型，皮肤外受累少见。光镜下除了表浅型EBS，所有EBS的水疱或裂隙都健康搜索在表皮下内接近于表皮最下方。

　　JEB和DEB的水疱或裂隙均位于表皮下，因此光镜下不能区分二者。透射电镜显示表浅型EBS的裂隙发生于颗粒层，而其他所有EBS的裂隙均在基底层内或基底层上;JEB的水疱发生于透明板中层，DEB的裂隙位于真皮表皮交界下方的致密板处。锚原纤维在严重的RDEB中通常缺乏，在大多数的RDEB中减少，在DDEB中为减少或正常。

　　最近的研究发现DEB的严重性与锚原纤维横断面的平均直径呈负相关，即从DDEB的局限型到全身型最后至RDEB，此直径逐渐变小。

　　实验室检查

　　发生贫血时外周血象可见红细胞计数和血红蛋白量下降;并发感染时，外周血象白细胞计数和中性粒细胞计数显著升高;重症感染伴有水电解质紊乱时，应做血钠、钾、氯，pH值和肝、肾功能等检查。免疫荧光抗原定位显示，在EBS中，大疱型类天疱疮血清、Ⅳ型胶原抗体和板素抗体均在真皮侧;

　　在JEB中，大疱型类天疱疮血清在表皮侧，Ⅳ型胶原抗体和板素抗体在真皮侧;在DEB中大疱型类天疱疮血清、Ⅳ型胶原抗体和板素抗体均在表皮侧。此外电镜还显示在大多数DEB的真皮上部，有不同数量的胶原溶解健康搜索。在新生儿暂时性大疱性皮肤松解症中，基底细胞核周可见无定型的星状小体。

　　其它辅助检查

　　重症病例应做胸部X线片心电图、B超等检查。相关检查： >动脉血酸碱度 >白细胞计数 >红细胞计数 >葡萄糖>血红蛋白

　　并发症

　　形成瘢痕后影响功能甚至致残，导致的小口畸形和舌系带短缩、食管狭窄、小肠受累，气管、喉部病变伴有肌营养不良或先天性重症肌无力。常有多器官受累发生严重贫血和小肠异常可致生长发育迟缓。由于感染继发的脓毒败血症或电解质紊乱导致心律失常等。

　　诊断

　　根据2岁前发病的临床表现，摩擦部位出现水疱的特征临床表现结合病史可做出初步诊断，明确诊断需结合免疫荧光抗原定位和投射电镜可以确诊，并进行亚型及变异型诊断。

　　鉴别诊断

　　新生儿期，有时须与单纯疱疹、先天性卟啉症色素失禁症、大疱性肥大细胞增生症、金葡菌烫伤样皮肤综合征和表皮松解角化过度型鱼鳞病等鉴别

　　治疗

　　对各型遗传型EB均无特效治疗，目前的治疗原则是：

　　1、一般治疗 预防和避免机械性摩擦和外伤，以及支持疗法，包括多种维生素尤其维生素E及微量元素，如锌和铁的补充。

　　2、全身治疗 广泛而严重的皮损，可酌情口服皮质类固醇，儿童0.5～1.0mg/(kg・d)，起效后即逐渐减量，不宜长期应用，以防不良反应。

　　3、局部治疗

　　(1)保护皮肤：注意皮肤保护，减少摩擦防止水疱发生。

　　(2)挑破水疱：出现水疱时，可挑破水疱，防止水疱进一步扩大。

　　(3)预防和治疗继发感染：保持创面清洁，必要时每天或隔天清洁创面，外用抗炎霜剂。慢性感染的创面外用莫匹罗星商品名为百多邦。

　　4、外科治疗 出现食管狭窄的JEB及DEB的少数患儿，可行狭窄扩张术、尿道松解术。手足指(趾)间假蹼松解术。长期不愈的糜烂行皮片移植或采用同种或自体角朊细胞培养移植物覆盖有鳞癌发生时，应将病损完整切除。某些JEB患者，必要时气管切开，维持自主呼吸，避免气道梗阻而死亡。牙釉质发育不全的患者早期行牙齿修复术。

本文到此结束，希望对大家有所帮助。

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