乳腺癌三阴性复发转移如何治疗（转移性三阴性乳腺癌治疗进展如何）

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1、三阴性乳腺癌(TNBC)是雌激素受体(er)、孕激素受体(PR)和HER-2表达阴性的乳腺癌。被认为是一种独立的临床病理类型，侵袭性强，预后差，占全部乳腺癌的10% ~ 20%。对于转移性三阴性乳腺癌，由于缺乏内分泌治疗和抗HER2靶向治疗的机会，主要治疗仍为化疗，部分患者可选择抗血管生成靶向治疗。三阴性乳腺癌由于治疗方法选择少、预后差，仍是乳腺癌治疗领域的难点和热点。

2、铂类药物在BRCA突变的三阴性乳腺癌中显示优势

3、化疗是转移性三阴性乳腺癌的主要治疗手段，目前尚无可靠的循证医学证明三阴性乳腺癌对特定化疗药物敏感。因此，目前的指南仍然推荐蒽环类和紫杉类药物作为未接受化疗的三阴性乳腺癌的首选药物。

4、一些三阴性乳腺癌患者可能从铂类化疗中获益更多。

5、铂类药物的作用机制是直接与DNA结合，引起DNA链内或链间交联，导致双链DNA解离，引发细胞生长停滞，并可能诱导细胞死亡。DNA双链损伤修复时，需要BRCA1和BRCA2蛋白参与的同源重组修复过程。因此，BRCA1或BRCA2蛋白的突变都会导致同源重组修复的紊乱。具有BRCA1或BRCA2突变的细胞的特征之一是它们对DNA交联药物敏感。

6、BRCA突变乳腺癌患者在三阴性乳腺癌中的比例高于所有散发性乳腺癌患者。

7、目前，已有研究探讨了铂类药物在BRCA突变乳腺癌治疗转移性三阴性乳腺癌中的作用。2014年圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)上报道了一项卡铂与多西他赛一线治疗晚期三阴性乳腺癌或BRCA1/2突变乳腺癌的临床研究(TNT研究)。结果表明，两种药物的主要终点(客观有效率)和次要终点(疾病进展时间)相似，但两者之间无显著差异。在43例BRCA突变患者中，卡铂治疗组的客观有效率明显高于多西他赛治疗组。这项研究表明，卡铂在非选择性三阴性乳腺癌中并不优于多西他赛，但卡铂在BRCA1/2突变患者中具有显著优势。未经BRCA试验的三阴性乳腺癌是否可以优先考虑以铂类为基础的化疗仍有争议。2015年3月，中国学者在《LancetOncology》期刊上报道了CBCSG006试验的结果，这是一项比较顺铂吉西他滨方案和紫杉醇吉西他滨方案一线治疗转移性三阴性乳腺癌的随机、对照、III期临床研究。共纳入240例新诊断的三阴性乳腺癌。其中大部分曾接受过蒽环类药物治疗。80%)和/或紫杉烷(>；60%)处于(新)辅助治疗阶段。结果显示PFS顺铂吉西他滨组明显优于紫杉醇吉西他滨组。提示顺铂联合吉西他滨可能是三阴性乳腺癌的一线化疗方案，特别是对于已经接受蒽环类和紫杉类辅助治疗的患者。

8、针对血管生成的靶向治疗仍然很有前景。

9、E2100、AVADO和RIBBON-1的III期临床试验结果确立了贝伐单抗在转移性乳腺癌治疗中的重要地位。这三项研究的结果表明，贝伐单抗化疗(紫杉醇、多西他赛、蒽环类、卡培他滨)在PFS中明显优于单独化疗。对621例三阴性乳腺癌的荟萃分析显示，贝伐单抗联合化疗可显著延长患者的无瘤生存期。然而，在OS中，贝伐单抗对于三阴性乳腺癌没有显示出任何优势。受益于一线贝伐单抗联合化疗的患者在疾病进展后是否可以继续使用贝伐单抗治疗TANIA是一项随机、对照、III期临床试验。结果显示，贝伐单抗化疗组的中位生存期明显长于单纯化疗组，但总体生存期数据仍不成熟。虽然研究结果喜人，但长期持续的贝伐单抗治疗在经济性和不良反应方面是否合理仍有争议。此外，一些具有抗血管生成作用的小分子酪氨酸激酶抑制剂如索拉非尼、舒尼替尼等，在临床研究中也显示出一定疗效，但还需要大规模临床试验进一步验证。在临床上，对于部分三阴性乳腺癌患者，尤其是肿瘤负担重、病情进展快的患者，可以考虑贝伐单抗联合化疗。

10、PARP抑制剂需要探索。

11、在BRCA缺陷的细胞中，由于同源重组修复途径的障碍，其他DNA修复途径变得更加重要。聚ADP核糖聚合酶-1 (PARP1)是DNA单链断裂修复的关键酶，对BRCA 1/2基因突变的乳腺癌患者更敏感。目前在乳腺癌领域研究的PARP抑制剂有Iniparib、Olaparib、Veliparib等。在2009年ASCO年会上宣布的Iniparib治疗三阴性乳腺癌的II期临床研究结果令人振奋。Iniparib和吉西他滨/卡铂的组合可以显著延长三阴性转移性乳腺癌患者的PFS和OS，但在III期临床研究中没有获得相同的结果。目前，一项随机、对照、III期临床研究(D0819C00003)正在进行，以评估奥拉帕尼治疗BRCA1/2突变转移性乳腺癌与医生选择的化疗方案的比较。我们计划纳入310例伴有BRCA1/2突变的HER2阴性乳腺癌患者，包括三阴性乳腺癌。这项研究的最终结果可能为三阴性乳腺癌提供一种新的治疗策略。

12、PD-1抗体使部分三阴性乳腺癌患者产生持续反应。

13、PD-1程序性死亡受体1是一种重要的免疫抑制分子。PD-1结合配体PD-L1和PD-L2影响T细胞的功能，肿瘤细胞可以通过过表达PD-L1并与PD-1结合而逃避免疫监控。2014年圣安东尼奥乳腺癌会议

14、基因分型指导治疗初见端倪

15、Lehmann等通过基因分析，2011年首次提出将三阴性乳腺癌能够被分为 6 个亚型-基底细胞样 1（BL1）、基底细胞样 2（BL2）、免疫调节（IM）、间充质样细胞（M）、间充质样干细胞（MSL）和管样雄激素受体（LAR），以及不稳定亚型（UNS）。针对不同亚型的三阴性乳腺癌特点选择相应的治疗方案，目前有一些探索性研究结果，如BL1亚型存在DNA损伤修复缺陷，可以优先选择铂类药物或PARP抑制剂治疗，而M亚型，BL2亚型和MSL亚型存在多种信号通路激活，选择mTOR抑制剂，Src抑制剂，或生长因子抑制剂治疗。

16、2014年SABCS会议报道了一项Ⅱ期临床研究（TBCRC），共筛查了424例三阴性乳腺癌,发现其中28例为雄激素受体阳性,这些患者经雄激素拮抗剂比卡鲁胺治疗后,19％的患者疾病稳定时间超过6个月,从该项治疗中获益，因此对于三阴性乳腺癌中管样雄激素受体型，可以进行雄激素受体拮抗剂治疗。

17、小结

18、转移性三阴性乳腺癌治疗困难，化疗仍是主要的治疗方式。由于三阴性乳腺癌中部分患者存在BRCA1/2突变，DNA修复缺陷，因此以铂类为基础的化疗方案能为BRCA1/2突变三阴性乳腺癌患者带来获益。另外，贝伐珠单抗可以成为一些三阴性乳腺癌的治疗选择。其它一些治疗药物，如PARP抑制剂，PD-1抗体等正在进行临床研究，有望给三阴性乳腺癌患者提供新的治疗机会。

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